在我國，乙型肝炎病毒感染高發(fā)，目前大概有8000萬人被感染，并且每年差不多有100萬人會死于相關疾病。“乙肝病毒是一種非常狡猾的敵人，對機體的免疫防御有很好的逃避辦法。”馬春紅教授是山東大學基礎醫(yī)學院免疫與肝臟疾病團隊的學術帶頭人，在她看來，如何揭示乙肝病毒的逃逸機制，對乙肝治療以及更多免疫系統(tǒng)相關疾病的治愈有很大的借鑒性，這正是她們團隊的主要研究方向。日前，由馬春紅教授等完成的“乙肝病毒及免疫微環(huán)境參與慢性炎癥和惡性轉化的機制研究”課題，獲得教育部高�？茖W研究優(yōu)秀成果獎自然科學一等獎。

慢慢積累，成就三大創(chuàng)新性成果

在馬春紅教授看來，急性肝炎不是臨床大夫特別害怕的一種肝炎類型，反而是慢性肝炎更需要引起關注。慢性肝炎的治愈主要從兩方面入手，一是乙肝病毒本身，二是機體自身的免疫系統(tǒng)，這兩方面共同決定著患者病情的進展。“我們團隊的研究，正是根據(jù)這兩大方面展開的，一個是看病毒，另一個是看免疫。”

2002年，馬春紅拿到了自己第一個國家級青年基金。在此后十余年時間里，她和自己的團隊獲得了13項國家自然基金課題及教育部優(yōu)秀人才計劃的資助，以乙肝病毒感染慢性化與肝癌為模型，圍繞乙肝病毒感染、免疫微環(huán)境兩個關鍵節(jié)點及二者的相互作用，在肝臟非可控性炎癥惡性轉化機制研究方面取得了創(chuàng)新性成果，期間發(fā)表10篇代表性論文，累積影響因子90.681，累積SCIE他引232次，成功轉讓發(fā)明專利1項。

這個團隊的研究，主要有以下三大創(chuàng)新點：

*開啟了Tim-3參與慢性病毒性感染誘發(fā)免疫耗竭的新方向，揭示了NK功能紊亂的重要機制，為闡明慢性病毒性感染介導非可控炎癥的機制提供了新的證據(jù)。

*首次報道了Tim-3在肝癌患者TAMs中高表達，通過促進巨噬細胞M2型極化進而加速腫瘤生長和轉移的新機制，而阻斷Tim-3可以有效逆轉巨噬細胞M2樣表型、減緩腫瘤進程。

*首次確定了新基因TIPE1和ZHX2通過誘導細胞死亡、阻斷細胞周期進程，在肝癌中發(fā)揮抑癌基因活性，同時發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒通過調(diào)節(jié)肝癌細胞中端粒酶逆轉錄酶hTERT和凋亡受體DR5表達、促進肝細胞惡性增殖、抑制細胞死亡，是感染肝細胞惡性轉化的重要機制。

“有些工作其實沒做完，還可以繼續(xù)做深。”這次申報教育部高�？茖W研究優(yōu)秀成果獎，是馬春紅教授工作二十多年來第一次組織報獎，整合了她獨立做科研之后的大部分成果。能夠獲得一等獎，她很意外，同時又很高興。因為在她看來，這是業(yè)界對自己團隊十余年工作的一個認可。“之所以能獲獎，我感覺是因為我們工作的延續(xù)性，一直延續(xù)一個科研方向、瞄準一個科學問題。”

“圍繞肝病來做，我關心的科學問題始終沒變”

“我最大的優(yōu)點，也是缺點，就是沒有太大欲望，認準一件事情就不太會想其他，比較直。”與自己性格很像，馬春紅教授的研究方向也很“直”，從來沒離開一個核心，那就是肝病研究。

1994年，馬春紅碩士畢業(yè)后分配至原山東醫(yī)科大學微生物與免疫學教研室工作。在這里，她遇到了對自己幫助、影響很大的一位老師——當時的微生物與免疫學教研室主任孫汶生教授，也是她后來的博士生導師。

延續(xù)導師的研究方向，馬春紅開始接觸乙肝病毒方面的問題，重點針對病毒本身開展研究，一直到2005年。這一年，她開始調(diào)整自己的研究方向，慢慢向免疫學傾斜，開始了一個新領域的開拓。“免疫學一直很熱，當時國內(nèi)也有很多不錯的研究，但山大這方面還剛起步。”當時的馬春紅剛剛被學校破格晉升為教授，同時結束了在美國Kentucky大學的博士后學習，開始“破釜沉舟”想要施展一番拳腳。

研究方向上的小調(diào)整，是馬春紅教授給自己制造的一次挑戰(zhàn)。在她的回憶里，確定新方向的那段日子很難，要重新學習、使用新技術，適應新領域的新體系。“那是真正需要我自己去開拓的東西，當時和學生一起，不斷做實驗，不斷摸索。”這種艱難的嘗試，一直到2009年他們首篇文章在《細胞分子免疫學》雜志發(fā)表，情況才有所好轉。這篇由博士生鞠瑛作為第一作者完成的學術文章，首次報道了免疫調(diào)節(jié)分子Tim-3在乙肝病毒感染誘發(fā)的CD8+T細胞功能耗竭中的重要作用，開啟了乙肝病毒免疫耗竭研究的新領域。

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